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“我主要研究‘细胞命运’，也就是细胞的生老病死，新细胞是怎么来的、从哪里来、到哪里去？”中科院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员如此解释他的研究方向。

自年归国后，周斌长期耕耘于“细胞命运”领域的基础研究。周斌作为第一完成人的课题“器官发育与再生中细胞起源与命运研究”获得年度上海科技进步奖自然科学奖一等奖。

两套坐标定位一类细胞

在周斌的研究中，干细胞是一个重要的研究对象。干细胞可以不断自我更新，并且能够产生至少一种分化的子代细胞，而有的干细胞还具有多项分化潜能。人体器官中的干细胞可以通过不断分裂来修复组织，堪称人体“修补匠”。

过去国外专家提出，成体心脏中心肌细胞可以由干细胞转变而来。“这个观点为临床治疗心肌梗死带来希望，但是缺乏严格的细胞示踪实验数据支持。成体心脏是否存在干细胞这个问题在全球学术界争论了十多年。”周斌解释，因为心肌细胞的增殖能力太弱，很难检测到。结合两种经典的示踪技术，周斌在小鼠身上做了一系列严格的遗传谱系示踪实验，结果显示，哺乳动物成体心脏中新的心肌细胞来源于自身增殖，而非干细胞。

这只是周斌运用示踪技术揭示的有趣规律之一。遗传谱系示踪技术就是将一段可遗传的编码荧光蛋白的dna表达在特定细胞中，在发育形成的器官和组织中，该细胞的后代们都会持续发光。无论这些细胞的子代细胞分化和迁移到哪里，研究人员都可以通过荧光来追踪它们。“利用这个技术，我们可以决定在什么时间点使小鼠体内特定一群细胞发出荧光。”周斌介绍。

周斌使用的关键技术cre-loxp，被称为“基因重组神器”，它的特点是可以完全在小白鼠体内进行标记，但也可能存在非特异性标记的技术瓶颈。“非特异性标记的意思是，我想标记a类细胞，有可能不仅标记了a类细胞，也标记了b类细胞，可能影响实验结论。”基于此，周斌开发了新的示踪技术——双同源重组酶介导的谱系示踪技术。

这种技术是在使用cre-loxp技术的同时，引入了另一种名为dre-rox的技术，即为“双同源”。周斌创新性地将两种不同的同源重组系统结合起来运用，通过两套互不干涉的坐标系，细胞示踪的特异性大大提高。“这就相当于，我原来说我在肇嘉浜路上，但是肇嘉浜路很长，究竟在哪里？你很难一下子找到我对吧。现在我说，我在肇嘉浜路与岳阳路的交界处，这样是不是就精确多了？”周斌笑道。

“有趣”的肝脏和肺脏细胞

“相比再生能力较弱的心肌细胞，肝脏和肺脏中上皮细胞命运可塑性大，非常有趣。”周斌的主要研究领域是心脏，近年来，他也尝试用双同源重组酶介导的谱系示踪技术来研究肝脏和肺脏细胞的“命运”。

肺脏自近端到远端包括气管、支气管、小支气管和肺泡等结构。有科学家提出，小支气管和肺泡交界处存在许多干细胞，名叫支气管肺泡干细胞（bascs），它们非常神奇，可以“按需分化”。如果肺泡有损伤，这些干细胞就会变成肺泡细胞；如果支气管有损伤，这些干细胞就会变成支气管细胞。

这种神奇的干细胞是否真实存在？在科学界饱受争议。周斌在实验小鼠体内利用双同源重组酶系统标记和示踪这种干细胞，为支气管肺泡干细胞“验明正身”，证明它们确实存在，并揭示其体内功能。他发现，当利用药物损伤小鼠的肺支气管后，支气管肺泡干细胞能增殖、分化为支气管棒状上皮细胞和纤毛细胞；而当利用药物损伤小鼠的肺泡组织后，这群干细胞又能增殖分化为i型和ii型肺泡上皮细胞，进而恢复肺功能。该研究为肺脏的损伤修复以及再生医学研究提供了新的思路。

与肺脏相似，肝脏具有很强的再生能力。部分肝脏切除后，依赖其自我增殖可实现再生。但是究竟哪一群肝细胞具有较强的增殖能力？利用传统方法检测细胞增殖效果很差，这个谜团长期无解。

周斌研究组开发了一种能够捕捉细胞增殖的录像机——protracer，既可以在长时间内不间断地追踪细胞增殖，又可以精准定位，追踪到某一特定细胞亚群的增殖。“就像是让黑夜中只有被锁定目标的‘星群’发光，而不是在满天繁星中找寻其中一两颗。”周斌表示，在小鼠实验中，他们利用这项技术给增殖的肝细胞打上“唯一标记”，经过长时间密切追踪，最终发现成体肝脏中新生肝细胞主要来源于肝小叶中间区域的肝细胞。

冠状动脉的两种起源

冠心病引起的心肌梗死是全球人口因疾病死亡的首要原因。研究心脏冠状动脉的“身世”，也许能为临床治疗提供重大意义。

以往科学界普遍认为，心脏冠状动脉从心脏外表面长出，像树枝生长一样自外向内，血管越来越多、越来越密。然而，在对转基因小鼠进行谱系示踪时，周斌偶然发现，心脏中的一部分冠状动脉居然是在小鼠出生后才自内向外开始生长的。

除已经认知的心外膜，冠状动脉另一个重要“摇篮”——心内膜逐渐浮出水面。在小鼠胚胎晚期和出生后，心肌小梁致密化，心内膜变成血管。与心外膜冠状动脉血管像树一样的生长模式截然不同，心内膜冠状动脉血管像河流——先由涓涓细流汇入小河，再进入大江。这两种不同起源的冠状动脉血管群，在出生后仍然保持着空间上的位置独特性。

冠状动脉的两种起源，为治疗心肌梗死以及其他先天性心脏病提供了哪些重要线索？周斌说，心梗过程中，大量心肌细胞死亡是因为心肌细胞缺少足够的血管来供应血液，因此，治疗“心梗”等相关心脏疾病，可以通过促进血管新生来增加血液供应。“这一研究发现告诉我们，冠状动脉不仅来源于胚胎期心脏表面血管的扩增，而且心内膜也具有变成冠状动脉的能力。弄清这一机理，科学家就能依此寻找新的治疗方法。”

栏目主编：黄海华

本文作者：侍佳妮

文字编辑：侍佳妮