近年来，病毒学家张永振教授带领研究团队在世界上率先发现了余种新病毒，是世界上发现全新病毒最多的团队。不久前，张永振教授在“一席”演讲上讲述了中国科学家发现和研究病毒的故事。以下为演讲主要内容。

张永振教授在演讲中??（图片由“一席”演讲提供）

『认识病毒』

什么是病毒？在由国际顶尖病毒学家编撰的《病毒学原理》一书中这样定义：病毒是最小的微生物。病毒和细菌不一样，细菌可以借助普通光学显微镜看到，但是如果没有电子显微镜，我们是看不到病毒的。我们现在知道的绝大多数病毒，它们必须在细胞内寄生，而且只能在细胞内进行繁殖，不能单独存在，如果没有细胞，病毒存活的时间非常短。

我是世界病毒分类委员会的成员之一。年，世界病毒分类委员会只确认了种病毒；到年8月，确认病毒的数量也才种。

我们知道的病毒这么少，但是它却复杂多样。

首先，病毒有很多种形态，能感染已知的所有细胞生物。它既能感染植物，又能感染动物，还能感染细菌，感染细菌的病毒叫噬菌体，甚至病毒里还可以携带另一种病毒。

其次，病毒的基因组结构非常复杂。虽然病毒很小，但是有些病毒的基因组巨大，可能比细菌的基因组还要大。

细胞生物的遗传物质都是dna，但是病毒既有dna病毒，又有rna病毒。中国人比较熟悉的dna病毒有乙肝病毒，还有疱疹病毒——当你的免疫力低下时，皮肤会起水泡，那就是疱疹病毒感染。

rna病毒就更加复杂多样了。新冠病毒是rna病毒，流感病毒、狂犬病毒、埃博拉病毒也都是rna病毒，它们又有单链、多链等形式，基因组的节段也不一样，有分节段的，还有不分节段的。比如，流感病毒由8个分子节段组成，而新冠病毒则是不分节段的，它由一条链组成。

（科学观察，）

我们在生物课上可能学过“中心法则”，就是指当遗传物质是dna，dna变成mrna，然后再到蛋白质的这个转录复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。但是病毒不一样，它有各种形式，可以利用我们所知的所有遗传转录复制模式。这说明生命从起源的时候就具备了各种聪明的遗传策略。这些策略是为了什么？为了活着。

病毒的变异也是为了自身能更好地存活。为什么病毒这么容易变异呢？有两个因素。第一是病毒的基因组比较小，第二是病毒在遗传复制时，缺少像细胞生物一样的纠错机制。

『宏转录组学技术』

我们对病毒的认识一直比较少，因为我们在认识这些病毒的过程中受到方法的制约。之前，我们采用的方法是从已知逐渐认识未知，就是用人们比较熟悉的病毒去认知有所差异的另一些病毒，但是用这种方法，我们很难发现那些与已知病毒差异非常大的病毒。

从方法学上来看，我们认识病毒的过程大致可以分为三个阶段。第一阶段，病毒是通过过滤器发现的，人们发现病毒和细菌不一样，它比细菌小。第二阶段是20世纪50年代，我们发现可以去分离、培养病毒。有了电子显微镜后，我们可以看到病毒。随着免疫学技术的发展，我们还可以用检测抗体的方法，去识别这个病毒和另外一个病毒是否属于同类病毒。第三阶段是20世纪80年代，随着分子生物学的发展，我们用pcr的方法可以把病毒的一段基因组序列或者整个基因组扩增出来，从而比较其基因组结构及序列的相似性。

我刚才提到，年的时候，距人类发现第一个病毒已经过去了多年，我们只确认了多种病毒。不过，到年，我们确认的病毒已经超过00种。也就是说，在过去10多年间，人类发现的病毒翻了好几倍，为什么呢？这其实是由于方法上的进步。

进入年以后，科学家开始用宏基因组学的办法去发现病毒，但是这个方法的缺陷是，它主要用来检测dna，而自然界中存在的大部分是rna病毒。如果用检测dna的办法去检测rna，就很难发现rna病毒。直到人们发现了宏转录组学技术——它可以检测出一个细胞、一个个体或者一个组织中全部的rna。

我们团队从年开始建立了新的病毒发现体系，它大致可以分成以下几个步骤：

首先是样品从采集、运输到保存的过程。在这个过程中，rna很容易被降解。目前的国产新冠疫苗是灭活疫苗或是亚单位疫苗，常规4—8℃的冷链保存就可以。但是mrna疫苗必须要有-80℃的超低温冷链才能保存，否则这个疫苗就失效了，这就是因为rna容易降解。

样品送到实验室以后，就开始了第二个步骤——样品的核酸提取和文库的构建。这里的一个关键点是，我们能不能检测到样品中尽可能多的rna，这样我们才有可能发现更多病毒。

第三个步骤就是测序。其中最难的，是要从这些序列里判断出哪个是真正引起感染的病原体。

我们用宏转录组学技术建立的体系，在过去10年间从动物体内发现了多种全新的动物病毒。在中国16个省区市的环境中，又发现了多种全新病毒的存在。

在年以前，世界上有两个团队是发现病毒比较厉害的。一个是美国哥伦比亚大学的lipkin实验室，被称为世界头号“病毒猎手”；第二个是德国波恩大学的病毒学研究所drosten实验室。他们当时都发现了多种新病毒。

年以后，我们走到了这个领域的最前列。年的时候，全世界其他实验室发现的新病毒加起来都不及我们多了。与此同时，我们还发现了一些对整个病毒生物学甚至对整个生命科学都有特殊意义的病毒。

『发现荆门病毒』

在我们发现的这么多病毒里，我觉得最好玩也是最重要的一个病毒，就是荆门病毒。

荆门病毒的发现非常有戏剧性。年以前，我主要研究的是狂犬病和出血热。年，在湖北省、河南省交界的地方出现了一种新发传染病，当时我们认为它是一种出血热。因为要做淮阳山病毒的流行病学调查，我们在湖北的荆门地区采集了一些蜱虫样本，用于病毒检测。我们突然测出了两个基因，这两个基因和黄病毒的ns3、ns5两个基因比较相似。黄病毒是一种rna病毒，常见的乙型脑炎病毒、寨卡病毒、丙肝病毒、登革热病毒都属于黄病毒。

我们钓取了这两个序列，也把这个病毒分离出来了，在电子显微镜下可以看到，这个病毒比黄病毒直径更大。我们试图确定这个病毒的全基因组。我们依据黄病毒的基因组进行序列扩增，利用已知病毒来发现未知病毒，但是，熬了3年多时间，始终没有成功。

负责这个项目的博士研究生都快哭了，他说：这个做了3年多，结果一篇文章也发不出来，我还要评职称，怎么办？我也在苦思冥想，这个病毒真的是黄病毒吗？我们已经试了所有的办法，都不行。我就想：会不会这个病毒根本就不是像黄病毒这样不分节段的病毒，而是像流感、布尼亚病毒一样，它的基因组是分节段的呢？

年7月21日，那是一个星期天。下午5点多的时候，我叫来两个博士研究生，我说今天晚上你们把这两个序列再好好分析一下，看看这两个序列是不是具备了分节段病毒的结构特征。

那天晚上我也在，我们一直干到12点。过去20多年来，我从来没有周末，也几乎没有节假日，做科研不这样拼命干，哪有弯道超车啊？

到12点的时候，他们俩跑来告诉我：张老师，你说对了，这个病毒已经具备了分节段病毒的基因组结构特征。但是，这两个节段已经全了，再想扩，再想把它连起来是不可能的事情。那其他的序列在哪儿呢？我们把整个数据库里的序列翻了个遍，终于又找到了两个比较接近的片段。我们又进一步分析，发现拿到的这两个序列也具备了分节段病毒的基因组结构特征，而且它们和所有已知的病毒之间没有任何关系。接着，我们又把这两个节段的每个碱基、每个结构特征都进行仔细比对，最后我们确认，后面找到的这两个节段也是这个病毒的基因组。

到此为止，我们把这个病毒基因组的4个节段全部做出来了。一般rna病毒的基因组大小是1.1万个碱基左右，这个病毒也是符合的。荆门病毒就这样被破解了。

当时我们把这篇研究报告投给了《美国科学院院报》，对方马上意识到这个病毒非常重要。为什么重要呢？因为病毒的基因组是否分节段、分几个节段，一直是病毒分类的重要标准。从进化生物学的角度来看，分节段的病毒与不分节段的病毒之间到底是不是有关联？这是一个一直困扰全世界病毒学家、遗传学家的难题。而荆门病毒正是世界上发现的第一个能把这两类病毒联系起来的病毒，它在两者之间搭建了一座桥梁。

文章很快在《美国科学院院报》上发表了。同时，英国剑桥大学桑格研究所的科学家还专门发了一篇评论文章，高度评价发现荆门病毒的科学意义。

一年以后，更让我们高兴的是，在《病毒学原理》这本经典的教科书上，用了不到一页的图文来讲述荆门病毒发现的故事以及科学意义。在这本国际权威的教科书里出现中国人的研究故事，这让我们感到特别自豪。

『病毒无处不在』

荆门病毒是在节肢动物中被发现的，这让我们认识到，节肢动物里有可能发现更多的病毒。于是，我们又研究了更多的节肢动物。

从陆地到江河湖泊海洋，我和团队的小伙伴们一起去找各种各样的节肢动物，大概有4个纲共70多种，包括蜻蜓、蚂蚁等。年的时候，我们又发现了种全新的病毒。

同时，我们的研究结果显示，节肢动物在整个病毒的进化过程中起到了非常重要的作用。国外专家的一篇相关评论文章认为，节肢动物可能是病毒进化的“心脏”。无论是植物病毒还是动物病毒，节肢动物在它们的整个传播过程中都发挥了非常重要的作用。

在这些病毒中，我们又发现了一类非常重要的病毒。

这个病毒先是在新疆被发现，后来又在长江中下游地区，也就是春秋战国时期被称为楚国的地方广泛存在，因此我们把它命名为楚病毒。

这个楚病毒特殊在哪里呢？楚病毒属于负链rna病毒。在负链rna病毒中，像流感病毒、沙粒病毒等是分节段的病毒，像埃博拉病毒、狂犬病毒、麻疹病毒等是不分节段的病毒。楚病毒正好位于这两种病毒的中间，可以把两者连起来，就像荆门病毒一样。

对楚病毒进行深入研究后，我们发现更奇特的是，楚病毒里既有分节段的，又有不分节段的，无论是否分节段，病毒都呈现出环状的基因组结构。

在发现楚病毒之前，唯一一个被发现的环状rna病毒是丁肝病毒，但它是一个不完整的病毒，只有和乙肝混合感染的时候才能存在。而楚病毒是被发现的第一个可以自我复制的环状rna病毒，它是一个完整的病毒。

在我们发现了楚病毒以后，世界上其他国家和地区也发现了这个病毒，它可能会引发人类的疾病，它也是到目前为止全世界发现的病毒中基因组最复杂多样的。所以，在国际上，楚病毒也非常受重视。

动物分成两个大类：一类是脊椎动物，包括哺乳动物、鸟类等；还有一类是无脊椎动物，包括蜱、蚊子这些节肢动物在内。以前科学家主要研究鸟类和哺乳动物携带的病毒，而世界上其实95%的动物是无脊椎动物，所以我们就想把这一类动物的病毒研究推进得更深入，由此可能会对rna病毒圈有一个更为清晰的认识。

于是，我们又在全国很多地方，包括南海、黄海、东海，采集了多种无脊椎动物进行研究，又从中发现了种全新的rna病毒。楚病毒是用春秋战国时期的楚国命名的，所以我们又用“秦燕韩赵魏”等命名了其他一些重要的病毒。

原来我们认为，不同科属目的病毒彼此是孤立的。然而，通过对这些新病毒的研究发现，病毒在进化上是连续的。

这涉及病毒在整个生物学中的定位问题。如果整个病毒没有一个共同的祖先，大家就会认为它可能起源较晚，甚至是从细胞退化而来的。所以我们的这些工作，无形中对于认识病毒起到了很大的作用，甚至改变了人们对病毒原有的一些认识。

除了无脊椎动物，我们也采样了很多低等的脊椎动物，从中又发现了多种病毒。

有意思的是，这多种病毒中，有埃博拉类病毒、沙粒类病毒、汉坦类病毒等，这些原来我们认为只有哺乳动物携带的病毒，在海洋鱼类中也被发现了。虽然有一点差异，但是整个基因组在结构特征上完全一致。

这也就意味着，病毒的起源进化具有漫长的历史过程。生命起源于海洋，然后病毒不断向陆地扩散，随着它的宿主动物的改变，进一步繁衍和演化，最终形成了现在的多样性。

我们还想解决的一个问题是：我们生活的土壤里、环境中有病毒吗？

抱着这个疑问，从年开始，我们在全国16个省区市采集了大量的环境样本。结果，我们在其中发现了大量已知的rna病毒，同时又发现了多种全新的rna病毒，它们分布在62个病毒科中。

在自然界中，病毒无处不在，它是整个大自然中不可或缺的组成部分。这些病毒绝大部分可能和疾病没有关系，却对整个生物圈的持续发展以及生态平衡发挥着重要的作用。

虽然我们已经发现了这些病毒，但是我们对病毒的理解仍是不完整的，由此构建的病毒学知识体系可能是有偏差的、碎片化的。我做病毒研究已经20多年了，我感受到我们人类对病毒的认识太少太少，未知的世界还有太多太多，需要我们永远保持一颗敬畏之心去不断探索。

栏目主编：龚丹韵

文字编辑：徐蓓

本文作者：张永振

题图来源：上观题图

图片编辑：朱瓅